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三维适形放疗联合唑来膦酸治疗转移性骨肿瘤的临床探讨

期刊级别: 综合论文写作指导
【摘要】 目的 观察三维适形放疗联合唑来膦酸治疗转移性骨肿瘤的疗效和不良反应。 方法 58例老年转移性骨肿瘤患者,其中35例用三维适形放疗联合唑来膦酸治疗方案(联合组),将唑来膦酸4 mg加入0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉滴注,滴注时间不少于15 min,每3~4周1次,共4次。骨转移灶局部给予三维适形放疗,共行4000 Cgy,4周内分20次完成。另外23例患者单纯使用唑来膦酸治疗(单药组)。比较治疗前后2组患者的疼痛缓解率、生活质量提高率以及治疗过程中的不良反应。 结果 经三维适形放疗联合唑来膦酸治疗后,联合组完全缓解(CR)17例(48.6%),部分缓解(PR)16例(45.7%),轻度缓解(MR)2例(5.7%),有效率(CR+PR)达94.3%,高于单药组的73.9%(P<0.05)。联合组患者生活质量明显改善,有效率达77.1%,也明显高于单药组的56.5%(P<0.05)。2种治疗方案对患者的不良反应除放疗引起的白细胞减少外,无明显差异。 结论 三维适形放疗联合唑来膦酸相比较单独应用唑来膦酸治疗可明显缓解转移性骨肿瘤引起的疼痛,减少并发症的发生,提高患者的生活质量。
【关键词】 转移性骨肿瘤; 三维适形放疗; 唑来膦酸
 Clinical study of three dimensional conformal radiation therapy combined with zoledronic acid for bone metastases of malignant tumor ZHANG Tingrong, XU Chen, ZHAO Tao, GU Xiaowei, LIN Qingfeng. Department of Oncology, Jiangyin Hospital Affiliated to Southeast University, Jiangyin 214400,China
  【Abstract】 Objective To evaluate the effect of three dimensional conformal radiation therapy(3DCRT) combined with zoledronic acid for treating bone metastases of malignant tumor. Methods Zoledronic acid (4 mg) with physiological saline (100 ml) were injected once every three to four weeks for three times in 35 elderly patients with bone metastases. DT radiometer (4000 Cgy in 4 weeks) was used on the bone metastases zone according to the reports of MRI. Twentythree cases treated only with zoledronic acid were chosen as control. Remission rate of pain, the qualities of life and the side effects were evaluated after and before treatment respectively. Results The total effective rate was 94.3% in the patients receiving radiotherapy combined with zoledronic acid, with significant difference compared to patients receiving the simple treatment of zoledronic acid. The qualities of life in the combined group were improved higher than those in the zoledronic acid group. The side effects were reduced leucocytes induced by radiotherapy, which could be reversed by symptomatic therapy. Conclusions 3DCRT combined with zoledronic acid can relieve the pain and reduce the complications of bone metastases, which is more effective than simple treatment of zoledronic acid.
  【Key words】 bone metastases; three dimensional conformal radiotherapy; zoledronic acid
  许多恶性肿瘤晚期常发生骨转移,骨转移所致的疼痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症时常发生,并且骨转移所致的顽固性疼痛及功能障碍,发生率高,患者耐受性差,尤其是老年人,患者的生活质量受到严重影响。双膦酸盐类药物是治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的重要手段,唑来膦酸能抑制破骨细胞介导的骨吸收,是目前抗骨吸收能力最强的双膦酸盐药物,对恶性肿瘤骨转移性疼痛的镇痛效应强,镇痛作用时间长,不良反应少,已成为治疗恶性肿瘤骨转移性疼痛的主要药物之一。笔者自2005年5月至2009年5月采用三维适形放疗联合唑来膦酸 (商品名:天晴依泰)治疗溶骨性破坏的老年转移性骨肿瘤患者,取得了良好的效果,现报道如下。
  1 资料与方法
  1.1 一般资料 58例转移性骨肿瘤患者,年龄50~79岁,平均(63.4±8.04)岁。其中肺癌19例,乳腺癌17例,胃癌10例,鼻咽癌4例,其他8例。所有病例原发病灶均经病理学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤,且影像学检查证实有肿瘤骨转移溶骨性病变,均为单发。58例患者中,48例为脊椎骨转移,以腰骶部居多,其次为胸椎和颈椎;10例为其他部位转移。 58例患者中35例进行了三维适形放疗联合唑来膦酸治疗(联合组),另23例仅应用唑来膦酸治疗(单药组)。
  1.2 治疗方法
  1.2.1 唑来膦酸的用法:唑来膦酸4 mg加入生理盐水100 ml中静脉滴注,滴注时间不少于15 min,每3~4周1次,共4次。
  1.2.2 放疗方法:患者采取仰卧位,制好真空体模。在CT室设定XYZ坐标参数,平静呼吸下行螺旋CT薄层扫描,层厚5 mm。将CT图像输入CMS(4.3.3)治疗计划系统,勾画患者体表轮廓、重要组织器官及靶区重建。治疗计划完成后,制作铅模或使用1 cm层厚多叶光栅,根据DRR图在BL04模拟定位机上进行体位验证,确保各治疗参数无误后,再到SIMENES KDⅡ直线加速器上执行治疗计划。放疗200 Cgy/次,每日1次,总剂量4000 Cgy,4周分20次完成,联合组放疗与唑来膦酸同时进行。
  1.3 疗效观察指标
  1.3.1 疼痛分级:按主诉疼痛程度分级法(VRS)分级[12]:0级:无痛;Ⅰ级:轻度疼痛,可耐受;Ⅱ级:中度疼痛,影响睡眠,需用镇静药;Ⅲ级:重度疼痛,严重影响睡眠,需用麻醉性止痛药。治疗前、后各评价1次。
  1.3.2 止痛效果评价:疼痛程度评价采用国际上通用的划线法(VAS)结合口述法(VRS),分别于治疗前及治疗结束后进行评定。0分为不痛,l~3分为轻度疼痛,4~6分为中度疼痛,7~10分为重度疼痛。疗效评定标准:完全缓解(CR)为治疗后疼痛完全消失或≥2个级差;部分缓解(PR)为≥1个级差;轻度缓解(MR)为疼痛较给药前减轻,止痛药用量减少,但<1个级差;无效(NR)为疼痛较治疗前无变化或加重。以CR+PR计算总有效率[3]。
  1.3.3 生活质量分级及评定:按Karnofsky(KPS)评分,凡在治疗后较治疗前增加>20分者为显著改善;增加>10分者为改善;无增加者为稳定;减少10分者为下降。以显著改善、改善及稳定者计算有效率。
  1.3.4 不良反应观察:治疗中密切观察药物的不良反应,并于治疗前、治疗中和治疗后进行血常规、肝肾功能、血电解质和心电图检查,按照世界卫生组织(WHO)标准进行评价。
  1.4 统计学处理 计量资料以±s表示,比较采用t检验,率的比较采用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。
  2 结果
  2.1 止痛效果 联合组35例,其中无痛1例,轻度疼痛13例,中度疼痛17例,重度疼痛4例,经治疗后,CR 17例(48.6%),PR 16例(45.7%),MR 2例(5.7%),总有效率达94.3%。单药组23例,其中无痛1例,轻度疼痛8例,中度疼痛9例,重度疼痛5例。治疗后总有效率为80%,其中CR 9例(39.1%),PR 8例(34.8%),MR 3例(13%),NR 3例 (13%)。2组总有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。2组的起效时间均为用药后1~3 d,用药后2~4 d疼痛缓解显著且渐趋稳定。
  治疗前联合组和单药组的VAS评分无统计学差异,经过4周治疗后,2组的VAS评分与治疗前比较有显著性差异(P<0.01)。与单药组比较,联合组VAS下降更显著(P<0.05)。见表1。表1 2组治疗前后止痛VAS评分比较
  注:与治疗前比较,**P<0.01;与单药组比较,△P<0.05
  2.2 生活质量评分比较 联合组35例中,经4周治疗后,依据KPS评分,生活质量显著提高有10例,提高17例,稳定10例,下降1例,总有效率为77.1%,显著高于单药组的56.5%(P<0.05),在单药组的23例中,经治疗后生活质量显著提高有6例,提高7例,稳定7例,下降3例。
  联合组和单药组治疗前KPS评分2组间无统计学差异。治疗后2组的KPS评分与治疗前相比,显著性升高(P<0.05或P<0.01)。治疗后2组间比较无统计学差异。见表2。表2 2组治疗前后KPS评分比较注:与治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01
  2.3 不良反应 在使用唑来膦酸过程中,6例出现发热,体温37.6 ℃~38.3 ℃,使用消炎痛肛栓等对症处理后,体温恢复正常,2组没有显著差异。12例联合组病人治疗后出现Ⅰ~Ⅱ度白细胞减少,系放疗引起的骨髓抑制所致,应用升高白细胞药物后恢复正常。用药后血常规、肝肾功能、血清钙磷、心电图及胸部X线检查无异常变化。
  3 讨论
  骨转移是肺癌、 乳腺癌、前列腺癌等晚期恶性肿瘤常见的并发症,且大多为溶骨性。溶骨性骨转移是由于肿瘤细胞分泌细胞因子,刺激破骨细胞,使破骨细胞活性增强,吞噬骨质,而骨质破坏过程中释放的细胞因子又促进肿瘤细胞迅速增殖,从而形成恶性循环,造成骨的破坏。一旦发生骨转移,往往会发生一些骨相关事件,包括病理性骨折、需姑息性放疗的顽固性疼痛、脊髓压迫以及高钙血症等[45]。
  放疗不仅可以杀灭肿瘤细胞,使肿瘤缩小,减轻压迫症状,并可抑制肿瘤细胞释放转化因子和表皮生长因子、破骨细胞释放化学性致痛递质,从而达到止痛效果,并且止痛疗效确切,起效快,疗效持久,可维持较满意的生存质量[3]。放疗能抑制破骨细胞的激活增长,使胶原蛋白合成增加,血管纤维基质大量产生,成骨细胞活性增加而形成新骨,使溶骨病灶再钙化,可降低病理性骨折的发生率。而三维适形放疗技术由于靶区精确,适形程度高,可以在增加靶区放疗剂量同时更有效地保护邻近正常的组织器官,提高局部控制率和生存率[6]。
  双膦酸盐类药物是20世纪90年代开始上市的骨代谢调节药,结构与焦膦酸相似,通过吸附于骨骼中的羟磷灰石晶体而浓集于骨骼中,经破骨细胞吸收后,滞留在细胞浆中,并抑制破骨细胞的活性,从而起到抗骨质吸收的作用[7]。
  唑来膦酸作为第三代双膦酸盐类药物,可抑制破骨细胞介导的骨吸收,可渗入骨基质,直接干扰骨的吸收过程,其抗骨吸收能力明显强于第一代和第二代双膦酸盐,其作用时间长,给药剂量小,用药时间短,患者容易接受,是比较理想的治疗肿瘤骨转移引起的疼痛、高钙血症的药物。而且不良反应少,肾功能损害轻,且有预防、治疗和延缓骨相关事件发生的作用。已有多个研究证实,唑来膦酸对于治疗高钙血症、预防多发性骨髓瘤以及任何一种实体肿瘤骨转移所致的骨相关事件确切高效[8]。Santini 等[9]研究发现,长期使用唑来膦酸可使肿瘤患者外周血中的血管内皮生长因子水平长期持续下降,这可能也是唑来膦酸治疗骨转移性肿瘤的机制之一。
  本研究中三维适形放疗联合唑来膦酸治疗转移性骨肿瘤取得了一定的效果,联合组有效率(CR+PR)达94.3%,远高于单药组。三维适形放疗联合唑来膦酸在治疗转移性骨肿瘤方面的疗效更好。在对患者生活质量改善方面,三维适形放疗联合唑来膦酸治疗疗效明显高于单独使用唑来膦酸,前者的有效率达77.1%,后者仅为56.5%。在不良反应方面,除了放疗引起的骨髓抑制所致的白细胞减少,使用升高白细胞药物后恢复正常外,其他均无明显不良反应。综合比较,三维适形放疗联合唑来膦酸治疗转移性骨肿瘤是一种疗效更为确切的、安全性较好的、具有一定优势的治疗方案,在临床上值得推广使用。
【参考文献】
 [1] 孙燕.内科肿瘤学[M].北京:北京医科大学出版社,2002:102103.
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