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人脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化的疗效观察

期刊级别: 综合论文写作指导

中文摘要:目的 观察人脐带间充质干细胞 (human umbilical cord mesenchymal stem cells,HUC-MSCs) 治疗失代偿期肝硬化患者的疗效。方法 24 例肝硬化失代偿期患者,经 HUC-MSCs 移植,于移植前、移植后 1 周、2 周、4 周、8 周、12 周检测谷丙转氨酶 (ALT)、谷草转氨酶 (AST)、总胆红素 (TBiL)、凝血酶原时间 (PT) 和白蛋白 (ALB) 水平。于移植前、移植后 8 周、12 周分别行 CT 检查,观察临床症状改善情况及不良反应。结果 移植后 2 周各项肝功能指标无显著变化 (P>0.05) ;移植后4 周,ALT 由 106±18 IU/L 降至 82±12 IU/L,AST 由 121±23 IU/L 降至 87±14 IU/L,较移植前明显改善 (P<0.05),其余指标无明显改善 ;移植后 8 周各项肝功能指标均有改善 (P<0.05)。12 周有显著改善 (P<0.01)。临床症状随时间进展逐步改善,且无不良反应。肝脏最大横截面积改善 (P<0.05),但肝脏 CT 值无显著变化 (P>0.05)。结论 HUC-MSCs 移植可显著改善失代偿期肝硬化患者肝功能及临床症状,并能促进肝脏修复。

肝硬化患者临床上主要以对症支持治疗为主,总体治疗效果不佳,尤其是终末期肝硬化的疗效更差。干细胞定向分化为功能细胞并且应用于器官损伤的治疗,是目前细胞生物学以及生命科学的研究热点。基础研究证明未分化的人脐带间充质干细胞 (HUC-MSCs) 在体外能够诱导分化成为肝细胞[1],具有定向归巢能力[2],并能修复病损的肝脏组织[3]。本研究应用 HUC-MSCs 治疗失代偿期肝硬化患者,观察其疗效。
资料和方法1 临床资料 2010 年 3 月 -2011 年 7 月我科收治的失代偿期肝硬化患者 24 例,其中男 20 例,女 4例,年龄 36-66( 平均 45.6) 岁。慢性乙型肝炎后肝硬化 16 例,酒精性肝硬化 8 例。Child-Pugh 分级:B 级 11 例,C 级 13 例。排除标准 :肝脏或其他脏器肿瘤,自发性细菌性腹膜炎,静脉曲张破裂血,肝肾综合征,肝性脑病,门静脉血栓以及严重的心功能不全。所有肝硬化患者均符合临床诊断标准。治疗均由患者知情同意,签署知情同意书。
2 治疗方法 嘱患者仰卧位,取肘前部较粗血管,采用输血器输入 0.9%NaCl 溶液建立静脉通道,在穿刺部位覆盖 10cm×10cm 无菌纱布,10ml HUC-MSCs(购于北京和泽生物科技有限公司)悬液2×107个,5min 内用 20ml 注射器推入,再静推 0.9%NaCl 溶液 10ml 冲洗管道,注意有无发热,过敏及其他不适。患者移植后据病情予利尿、限制水钠摄入治疗,均未使用保肝药物及输注人血白蛋白等治疗。
3 观察指标 观察治疗后临床症状包括纳差、腹胀、乏力及体征包括腹水、下肢水肿的改善情况 ;于治疗前、治疗 1、2、4、8、12 周检测血清谷丙转氨酶 (ALT)、谷草转氨酶 (AST)、总胆红素 (TBiL)、血清白蛋白 (ALB)、凝血酶原时间 (PT) ;于治疗前、治疗后 8、12 周行肝脏 CT 检查,记录肝脏最大截面积 (cm2) 以及肝脏平扫 CT 值 (Hu);观察不良反应。
4 统计学方法 采用统计软件包 SPSS17.0 处理。
计量资料以均数 ± 标准差 (-x±s) 表示,组间比较采用 t 检验,P<0.05 具有统计学意义。
结 果1 临床症状及体征改善情况 HUC-MSCs 移植治疗后 2 周临床症状及体征开始改善,12 周时改善明显,纳差改善21例(88%)、腹胀改善22例(92%)、乏力改善 21 例 (88%)、腹水消失 20 例 (83%)、下肢水肿消失 20 例 (83%)。
2 血清肝功指标的变化 HUC-MSCs 经肘静脉移植治疗后 2 周,肝功能的各项检测指标较治疗前未见明显改善 (P>0.05) ;移植后 4 周,除 ALT 和 AST有明显改善外 (P<0.05),其余指标无明显改善 ;移植后 8 周各项肝功能指标均有改善 (P<0.05) ;移植后 12 周有显著改善 (P<0.01)。见表 1。
3 肝脏 CT 改变 HUC-MSCs 经肘静脉移植治疗 8周,肝脏的最大横截面积较移植前增大 (P<0.05),肝脏平扫 CT 值较移植前变化无显著差异 (P>0.05)。
见表 2。
4 不良反应 所有患者治疗顺利,治疗中及治疗后未发现与细胞移植治疗相关的不良反应 ( 发热、过敏反应及其他不适 )。
讨 论肝硬化是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性肝病,是各种肝脏疾病慢性进展的终末阶段,当肝硬化进入到失代偿期后则病情难以逆转,肝脏不再有任何的再生能力。其发病机制十分复杂,虽然目前多种治疗手段的综合应用为肝硬化的治疗取得了显著的成效,但是作用有限。
HUC-MSCs 是一组能够向各种组织分化的原始基质细胞,目前已能成功进行分离培养并且来源充足。大量基础研究证实[4],HUC-MSCs 能够在适宜的条件下向肝细胞分化,并且能够表达肝细胞的生物学活性,而其人类白细胞抗原 I(HLA-I)的低表达和不表达 HLA-II,降低了同种异体移植的风险和预防移植物抗宿主病 (GVHD)[5],为肝硬化的治疗提供了一个新途径,并且 HUC-MSCs 的取材、传代培养过程无污染,从而保证了 HUC-MSCs 感染传播能力的降低。目前干细胞移植治疗肝硬化的常见移植方式有外周静脉移植[6],股动脉穿刺肝动脉插管输注[7],肝动脉穿刺输注[8]以及门静脉穿刺输注[9]。经外周静脉输注,虽然需要经过全身的血液循环才能到达肝脏,但是由于 HUC-MSCs 对于病损肝脏的归巢能力,使其可以达到直接输注的目的,而且方法简单、无创、易为患者接受。
  本临床治疗表明 HUC-MSCs 移植可明显改善失代偿期肝硬化患者的临床症状和体征,移植治疗后 2 周欲、精神、体力开始改善,12 周时改善明显,腹水、下肢水肿明显减少,患者生活质量得以改善,缓解了经济负担。本研究结果虽然显示各项结果较移植前均有改善,但肝脏 CT 值变化不大 (P>0.05),表明在观察阶段,HUC-MSCs 转化成为肝细胞,虽促进了肝脏体积的修复,但肝脏血管受到再生结节的挤压情况尚未得到改善,肝脏血液循环紊乱依然存在,因此,肝脏结构能否修复尚需更为长期的进一步监测观察。需要注意的是,有弥漫性血管内凝血、肝癌、自发性腹膜炎、肝肾综合征不适宜进行移植。本临床治疗中在排除以上疾病的基础上选择病例,为 HUC-MSCs 在体内的分化生长提供了良好的环境[7]。
间充质干细胞对于肝硬化的临床治疗具有广阔的应用前景,但是干细胞发挥作用的时限仍需我们进一步跟踪。本研究中,我们观测到在短期内失代偿期肝硬化患者病情得到改善,但是更为长久的治疗能否持续,间充质干细胞分化成的肝细胞能否分裂增殖,仍需长期监测
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